«Mejor viuda que mal acompañada» nos presenta un intrigante cóctel de comedia, drama y suspenso, ambientado en el mundo de las mujeres de alta sociedad. Tres amigas, Marisela de la Peña (Itatí Cantoral), Lucía Yazbeck (Alicia Machado) y «La Nena» Domínguez (Patricia Manterola), encarnan el estereotipo de mujeres acomodadas, superficiales y obsesionadas con mantener una imagen impecable. Sin embargo, detrás de sus vidas aparentemente perfectas, se esconde una realidad mucho más compleja.
Cuando descubren que sus respectivos maridos las han engañado y traicionado, estas amigas se sienten profundamente heridas y traicionadas. Su mundo se desmorona y su confianza en el amor se ve seriamente afectada. En busca de venganza y liberación, deciden tomar el asunto en sus propias manos.
Guiadas por la astuta y experimentada Mariloli (Lucía Méndez), quien ha pasado por situaciones similares, las tres amigas trazan un plan audaz y peligroso: contratar a un asesino a sueldo (Alberto Estrella) para deshacerse de sus infieles esposos. Con la ayuda de este enigmático personaje, las mujeres se sumergen en un mundo oscuro y lleno de peligros, donde la línea entre la justicia y la venganza se vuelve cada vez más difusa.