Frankie Paige, una joven estadounidense de 23 años, vive una vida normal en Pittsburgh. Su mundo se transforma cuando recibe un paquete de su madre desde Brasil que contiene un crucifijo. Poco después, durante un accidente en la bañera, experimenta una descarga eléctrica que la deja con marcas en las muñecas, similares a las llagas de Cristo.
El Vaticano, intrigado por este hecho, envía al Padre Andrew Kiernan, un sacerdote ex-científico especializado en investigar milagros. El Padre Kiernan, quien anteriormente investigó el caso de una estatua de la Virgen María que lloraba sangre en Brasil, se une a la psiquiatra Dr. Marion Crawford para examinar a Frankie.
A medida que el Padre Kiernan se acerca a Frankie, descubre que ella no solo tiene los estigmas, sino que también experimenta otras manifestaciones físicas y visiones relacionadas con la crucifixión de Jesús. La investigación los lleva a un oscuro secreto que involucra al Cardenal Houseman, un alto prelado del Vaticano con ambiciones de poder, y a Marione, un misterioso hombre que parece estar conectado con los eventos.
Frankie se debate entre la incredulidad y la posibilidad de que realmente esté experimentando un milagro. El Padre Kiernan, mientras lucha con sus propias dudas, debe discernir si Frankie está poseída por una fuerza demoníaca o si realmente ha sido elegida por Dios.
La película explora temas como la fe, la duda, la posesión demoníaca y el sacrificio. La trama se desarrolla a través de una serie de eventos intrigantes que mantienen al espectador en suspenso. La película también presenta escenas de exorcismo y enfrentamientos con fuerzas demoníacas.
Estigmas no solo es una película de suspenso y terror, sino que también invita a la reflexión sobre la naturaleza de la fe y la posibilidad de lo sobrenatural.