La Gran Exclusiva se centra en la historia real de la entrevista al Príncipe Andrés de Inglaterra realizada por la periodista Sam McAlister en 2019. La entrevista, emitida por la BBC, causó un gran revuelo mediático y supuso un duro golpe para la imagen pública del Príncipe Andrés debido a sus controvertidas declaraciones sobre su relación con el financiero Jeffrey Epstein, acusado de tráfico sexual de menores.
La película comienza con Sam McAlister (Gillian Anderson), una periodista veterana y ambiciosa que trabaja para la BBC. Se le encomienda la tarea de conseguir una entrevista con el Príncipe Andrés, quien se encuentra en el ojo del huracán por su amistad con Epstein. Sam sabe que esta es la oportunidad de su vida para obtener una gran exclusiva y está dispuesta a hacer todo lo posible para conseguirla.
Con la ayuda de su colega Beth Korf (Billie Piper), Sam comienza a investigar la relación entre el Príncipe Andrés y Epstein. Descubren que el Príncipe Andrés había visitado la isla privada de Epstein en numerosas ocasiones y que incluso había sido fotografiado con una menor de edad en una fiesta organizada por Epstein.
Sam finalmente consigue concertar una entrevista con el Príncipe Andrés. La entrevista se lleva a cabo en el Palacio de Buckingham y es tensa e incómoda. El Príncipe Andrés niega todas las acusaciones en su contra y se muestra arrogante y evasivo.